太阳辐射减轻哮喘机制研究取得新突破 ——UVB辐射通过降低2型天然淋巴细胞功能发挥抗哮喘作用
摘要
自然环境中太阳紫外线（Solar ultraviolet，UV）的辐射普遍存在，人类常不可避免的暴露于UV辐射下. 尽管太阳辐射促进维生素D的体内合成，与此同时引起的DNA、蛋白质和脂质损伤可能诱发细胞死亡、突变、光老化和癌症等有害后果[1]. UV辐射诱导表皮屏障损伤，产生和释放顺式尿酸、血小板活化因子、肿瘤坏死因子等免疫调节因子，激活下游信号通路，招募和调节多种免疫细胞（如朗格汉斯细胞、肥大细胞、中性粒细胞、调节性T细胞等）的功能，是一种常见的先天性免疫和适应性免疫反应的调节因素[2]. UV辐射以剂量依赖的方式在局部和全身水平上影响机体的免疫反应. 其诱导的适应性免疫的抑制是皮肤癌发生的重要原因之一，同时这种免疫抑制在自身免疫性疾病、炎症消退方面也具有积极的效应，被用于治疗特定的皮肤病[3,4]. 哮喘是一种具有异质性的，以气道高反应性（Airways hyperresponsiveness，AHR）为特征的慢性气道炎症，造成患者呼吸短促、胸闷、咳嗽等临床表现[5]. 2型免疫应答在哮喘的发病中起关键作用，表现为2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13表达升高、免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）升高、嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润等[6,7]. 2型细胞因子的来源主要是2型天然淋巴细胞（Group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）和2型辅助性T细胞（T helper cells，Th）. ILC2和Th2都以表达转录因子GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）为特征，与Th2不同的是，ILC2是组织驻留细胞，在肺组织中可以被上皮细胞分泌的警报素如IL-25，IL-33，和胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）激活，产生多种细胞因子和化学介质，如IL-4、IL-5、IL-13和双调蛋白（Amphiregulin，AREG），在过敏性疾病的早期应答中起作用[8,9]. 此外，ILC2在肺组织微环境中对外界刺激高度敏感，神经递质、脂质介质、营养素和多种激素都被证明可以影响ILC2的活性，参与调节肺部免疫应答[10,11]. 然而哮喘等2型肺部炎症是否受到环境中UV辐射的影响，及其驱动的神经内分泌调节能否影响ILC2的免疫效应尚不明确. 近日，中国科学院分子细胞卓越创新中心孙兵教授团队在Nature Communications发表了题为“Solar ultraviolet B radiation promotes α-MSH secretion to attenuate the function of ILC2s via the pituitary–lung axis”的研究文章[12]. 该团队发现哮喘的急诊率受到一年中季节波动和太阳UVB辐射的影响. 通过分析上海和美国5年左右的自然环境中的UVB辐射与哮喘急诊率或发病率的关系，发现UV辐射和哮喘发生可能存在负相关关系. 通过在木瓜蛋白酶诱导的哮喘小鼠模型中给予UVB眼部辐射处理，发现UVB辐射可以诱导小鼠下丘脑-垂体轴激活和血清中α-黑色素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）积累. α-MSH通过靶向ILC2表面黑素皮质素受体5（Melanocortin 5 receptor，MC5R），导致ILC2数量减少，2型细胞因子分泌能力减弱和嗜酸性粒细胞浸润降低，从而抑制气道炎症和哮喘症状. α-MSH也可以抑制真菌提取物链格孢菌（Alternaria）诱导的肺部炎症. 此外，利用屋尘螨（House dust mite，HDM）或卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）诱导小鼠慢性哮喘模型从而更好的模拟人哮喘的发病情况，发现α-MSH有效抑制了血清中的IgE，改善了肺部炎症，缓解了气道阻力，证明α-MSH对慢性肺部炎症同样有治疗作用. 更重要的是，利用临床样本发现哮喘患者血浆α - MSH的浓度与外周血单个核细胞中ILC2的数量和功能呈负相关. 该研究的一大亮点在于利用精细的动物实验体系，区分了眼部UV辐射能比皮肤UV辐射更强的刺激α-MSH产生. 机制上，UV辐射促进下丘脑垂体表达α-MSH的前体阿黑皮素原（Pro-opiomelanocortin，POMC），后者被Pcsk1剪切为β-促脂素（β-lipotropin，β-LPH）和促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH），之后ACTH被Pcsk2剪切为α-MSH[13]. UV辐射能促进Pcsk2而非Pcsk1的表达. 该研究的另一个重要创新点在于发现了α-MSH主要通过以细胞自主性的机制抑