小鼠Th1细胞最佳分化需要STAT1信号转导
摘要
尽管IFN-γ单独不能触发Ⅰ型T辅助细胞(Th1)分化, 但IFN-γ信号缺失却会导致缺陷的Th1细胞表型: IFN-γ受体缺失(<italic>Ifngr</italic><sup>-/-</sup>)的Th1细胞不能永久地抑制IL-4的表达; 在Th2诱导条件下, 它们能分化成产生IL-4的细胞, 说明IFN-γ在Th1细胞中沉默Il4基因和稳定Th1细胞表型过程中起着关键作用. IFN-γ信号可能通过抑制STAT6磷酸化来抑制IL-4的表达. 作为介导IFN-γ信号转导的下游分子, 本研究的目的是研究STAT1在Th1细胞中抑制IL-4表达的可能机制. 研究结果显示, STAT1缺失的幼稚CD4+ T细胞中IFN-γ表达水平降低, 而IL-4表达水平升高. 这些细胞在非极性条件下趋向于分化成Th2细胞. 在Th1诱导条件下, STAT1缺失的幼稚CD4+ T细胞呈现缺陷的Th1分化: <italic>Stat1</italic><sup>-/-</sup> Th1细胞中IFN-γ和T-bet表达水平都降低; 这些细胞也不能抑制IL-4和GATA-3的表达, 并且保留了STAT6信号转导. 更重要的是, 在Th2诱导条件下, <italic>Stat1</italic><sup>-/-</sup> Th1细胞能高效地被转化成产生IL-4的细胞. 在<italic>Stat1</italic><sup>-/-</sup> Th1细胞中异位表达的T-bet能明显地抑制这种转化的能力, 并显著恢复IFN-γ表达. 这说明STAT1可能通过维持T-bet的表达来抑制IL-4的表达. 最后, 在<italic>Stat1</italic><sup>-/-</sup> Th1细胞中观察到位于<italic>Il4</italic>基因两个增强子区域的组蛋白H3乙酰化(H3<sup>AC</sup>)和组蛋白H3赖氨酸K4二甲基化(H3K4dim), 提示这些细胞中的<italic>Il4</italic>基因位点可能处于开放的状态. 研究结果显示, 在Th1细胞中STAT1信号可能介导<italic>Il4</italic>基因抑制的新机制: 上调T-bet从而抑制GATA3和IL-4表达、抵抗STAT6信号转导, 并抑制<italic>Il4</italic>基因位点表观遗传修饰.