整合分析脆性<bold>X</bold>染色体综合征患者来源的诱导多能干细胞在神经元分化中的转录组变化
摘要
脆性X染色体综合征(fragile X syndrome, FXS)患者在<italic>FMR1</italic>基因的启动子区具有超过200个以上CGG三核苷酸重复片段, 导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)的表达减少或缺失. 然而目前尚未在单核苷酸分辨率(即RNA-seq)水平上鉴定FMRP缺失所引起的转录组变化. 本文对FXS患者成纤维细胞来源的诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cell, iPS细胞)(FXS-iPSC)进行了体外神经元分化. 然后采用RNA-seq技术检测了FXS-iPSC在体外神经元分化各阶段的转录调控变化情况. 通过详尽的分析这些转录组数据并整合其他研究平台的成果, 发现在FXS-iPSC分化得到的神经元中许多与神经元分化相关的转录因子(<italic>WNT1</italic>, <italic>BMP4</italic>, <italic>POU3F4</italic>, <italic>TFAP2C</italic>和<italic>PAX3</italic>)表达上调, 钾离子通道基因(<italic>KCNA1</italic>, <italic>KCNC3</italic>, <italic>KCNG2</italic>, <italic>KCNIP4</italic>, <italic>KCNJ3</italic>, <italic>KCNK9</italic>和<italic>KCNT1</italic>)表达下调, 而<italic>SHANK1</italic>和<italic>NNAT</italic>转录调控的时序发生改变, 这表明FXS患者神经元的分化和功能受损. 综上所述, 本研究证明FXS患者中FMRP的缺失显著影响了神经发育过程的基因表达模式, 并将有助于发现临床治疗FXS的潜在靶点.